ENDOMETRIOSI

È una condizione cronica caratterizzata dalla proliferazione di tessuto endometriale al di fuori della cavità uterina

Tipi: in base alla SEDE distinguiamo:

1)E. INTERNA (o ADENOMIOSI): quando l’endometrio ectopico è localizzato nel contesto del miometrio

2)E. ESTERNA: quando l’endometrio ectopico è localizzato a livello di:

-PELVICA:peritoneo pelvico, ovaie, tube, legamenti utero-sacrali, Douglas, vescica, sigma;

-EXTRA-PELVICA:polmoni, diaframma, appendice, cicatrici di interventi laparotomici pregressi.

L’endometrio ectopico subisce come quello normalmente presente nella mucosa uterina, gli stimoli da parte degli ormoni ovarici, ed in particolar modo, degli estrogeni, e va incontro quindi a proliferazione e sfaldamento mestruale. Pertanto

Si manifesta clinicamente: tipicamente in ETA’ FERTILE (il 10% delle donne in età fertile ne è colpito). Raro è invece prima della pubertà e dopo la menopausa.

È di più frequente riscontro in:

-donne che non hanno mai avuto figli

-nelle donne con cicli mestruali ravvicinati (polimenorrea) e mestruazioni abbondanti

-nelle donne con anomalie delle vie genitali che provocano ostruzione al flusso mestruale e quindi favoriscono il flusso mestruale retrogrado.

Su quale sia il meccanismo patogenetico, diverse le teorie proposte, anche se la teoria METASTATICA è quella più probabile, visto che pare ormai accertato che la mestruazione retrograda è il punto chiave nello sviluppo dell’endometriosi.

1)teoria METASTATICA

Prevede: il reflusso tubarico di sangue mestruale e l’impianto dei frustoli endometriali nei vari tessuti, che una volta impiantatisi diventerebbero sensibili all’azione ciclica degli estrogeni dando così il via alla sintomatologia dolorosa

Fattori favorenti: ipoplasia uterina con stenosi cervicale, retroflessione dell’utero, malformazioni genitali, aderenze intrauterine

Dubbi: questa teoria spiega bene le localizzazioni endopelviche della malattia ma non le altre (vaginali, polmonari, vulvari, ecc..)

2)teoria METAPLASICA

Prevede che in alcuni individui esisterebbero in vari organi e tessuti cellule di epitelio indifferenziato (allo stato embrionale), simili a quelli che concorrono a formare il sistema mulleriano (dotti di Muller da cui derivano le salpingi e l’utero); tali cellule indifferenziate conserverebbero la capacità di differenziarsi in tessuto endometriale quando, dopo il menarca, interviene la stimolazione ciclica da parte degli estrogeni.

3)teoria LINFATICA

Prevede la disseminazione per via linfatica (per es.: endometriosi pleurica)

4)teoria EMATICA

Prevede la disseminazione per via venosa (per es.: endometriosi polmonare)

5)teoria CHIRURGICA

Prevede il trapianto diretto di tessuto endometriale per es in corso di taglio cesareo,ecc..

6)teoria GENETICA

Evidenziata, infatti, familiarità per questa malattia. Se una donna ha endometriosi i parenti di I grado hanno il 7% di probabilità in più di contrarla. Studi necessari per stabilire quali i geni coinvolti (probabilmente più di uno)

7)teoria IMMUNITARIA

Alla base vi sarebbe una diminuzione dell’immunità umorale e cellulo-mediata, cosa che provocherebbe un’incapacità da parte del sistema immunitario della donna affetta, di riconoscere la presenza del tessuto endometriale ectopico e di distruggerlo

A favore di tale teoria vi è l’evidenza che le donne affette da endometriosi spesso sono affette anche da malattie autoimmuni (asma, allergie, fibomialgia).

Dato che il 90% delle donne presenta la mestruazione retrograda allora tutte le donne dovrebbero essere affette da endometriosi; evidentemente, invece, entrano in gioco altri fattori, come appunto quelli immunitari e genetici.

In definitiva, quindi, molto probabilmente la patogenesi dell’endometriosi prevede una complessa interazione tra fattori genetici, ambientali ed immunologici.

Classificazione: Diverse i tentativi di classificazione, tutti basati su SEDE ed ESTENSIONE della malattia.

La più utilizzata è quella dell’AMERICA FERTILITY SOCIETY che suddivide la malattia in 4 STADI dopo accurata ispezione laparoscopica della pelvi.

Ai fini della classificazione è assegnato un punteggio in base a:

-presenza, apparenza (rosse, bianche e nere), dimensioni e profondità delle lesioni (n.b.: 5 lesioni da 0,5cm fanno una lesione totale di 2,5cm).

-presenza, estensione e tipo di aderenze a livello degli annessi ed il grado di obliterazione dello scavo del Douglas.

In base al punteggio ottenuto si identificano i seguenti 4 stadi:

1°)E.MINIMA (punti 1-5):lesioni isolate ed assenza di aderenze

2°)E.LIEVE (punti 6-15):lesioni superficiali di estensione complessiva <5cm distribuite sul peritoneo e sulle ovaie ed assenza di aderenze significative

3°)E.MODERATA(punti 16-40):lesioni multiple, sia superficiali che profonde e presenza di evidenti aderenze peritubariche e periovariche

4°)E.GRAVE (punti >40):lesioni multiple, sia superficiali che profonde, compresi grandi cisti endometriosiche ovariche e aderenze tenaci e diffuse

LIMITI: E’ inadeguata, perchè non considera DOLORE e STERILITA’, nel senso che lo stadio (di questa classificazione) non è correlato né ai segni né ai sintomi ed inoltre sottostima la gravità delle lesioni profonde.

Sintomatologia: è aspecifica:

-dolore mestruale periodico e ricorrente (fisiologico)

-dispareunia (problemi psicosessuali, atrofia vaginale)

-dolore durante la minzione (cistiti)

-dolore durante la defecazione (stipsi)

-dolore cronico al basso addome (sindrome dell’intestino irritabile, aderenze)

-dolore lombare cronico (problemi muscolo-scheletrici)

N.b.:L’intensità del dolore non è sempre correlata con l’estensione della malattia.

-masse annessiali (masse ovariche benigne e maligne)

-infertilità.

Diagnosi: purtroppo è tuttora tardiva. Intercorrono infatti ben 12 ANNI dalla comparsa dei sintomi alla diagnosi della malattia.

E’ necessario procedere ad approfondimento diagnostico in presenza del SOSPETTO CLINICO, che viene posto in presenza di:

1)uno o più sintomi

2)reperto alla visita ginecologica di:-retroversoflessione uterina fissa

-piccoli noduli (2-4mm), spesso dolenti (spt in fase perimestruale), nei legamenti utero-sacrali, nel setto retto-vaginale e nel Douglas

L’approfondimento diagnostico va fatto mediante:

1)LAPAROSCOPIA che rappresenta il gold standard diagnostico (a meno che l’endometriosi non sia presente in vagina o in sedi extrapelviche) [livello di evidenza III,cioè tale asserzione deriva da studi retrospettivi di buona qualità]

2)ESAME ISTOLOGICO sul materiale prelevato o asportato, ma precisiamo che:

-l’istologia positiva conferma la diagnosi di endometriosi

-l’istologia negativa non la esclude

-in caso di endometrioma ovarico >4cm l’istologia è necessaria per confermare la diagnosi ed escludere i rari casi di malignità

Di limitata utilità invece:

1)ECOGRAFIA TRANS-VAGINALE perché consente solo di fare o escludere la diagnosi di endometriomi ovarici e non, invece, di localizzazioni peritoneali della malattia

2) CA125 può essere elevato in caso di endometriosi ma non ha valore come test di screening; utile invece nel corso del monitoraggio dell’endometriosi successivamente alla diagnosi e al trattamento

3)RISONANZA MAGNETICA utile solo nello studio delle sedi extrapelviche della malattia

Terapia:

La scelta del tipo di terapia (medica o chirurgica [conservativa o demolitiva]) si basa su diversi fattori:

-dimensioni, localizzazione ed estensione della malattia

-tipo e severità della sintomatologia

-desiderio o meno di gravidanza

-età della paziente

ìN.b.: Purtroppo la malattia, sia dopo una terapia medica che chirurgica è gravata da possibilità di recidiva della sintomatologia e/o delle lesioni.

I)MEDICA (cioè ormonale)

ha come finalità quella di, sopprimendo la funzione ovarica, RIDURRE IL LIVELLO DEGLI ESTROGENI, in modo da provocare un’atrofia degli impianti endometriosici e porre così un freno allo sviluppo della malattia

Farmaco	Meccanismo d’azione	Lunghezza del trattamento	Reazioni avverse
Progestinici	Soppressione ovarica	Lungo termine	Aumento di peso, acne, mestruazioni irregolari
Contraccettivi orali	“	Lungo termine	Nausea e mal di testa
Danazolo	“	6-9 mesi	Aumento di peso, acne, mestruazioni irregolari, irsutismo, ridotta densità ossea
Analoghi del GnRH	“	6 mesi	Sintomatologia legata all’ipoestrogenismo (cioè osteoporosi che si può evitare somministrando contemporanemanete agli analoghi un E/P)
IUD	Soppressione endometriale e soppressione ovarica in alcune donne	Lungo termine	Mestruazioni irregolari

N.b.: A proposito della terapia medica osserviamo che:

1)la soppressione della funzione ovarica per 6 mesi riduce il dolore. I farmaci utilizzati sono tutti ugualmente efficaci, differiscono solo per costo ed effetti collaterali. [livello di evidenza Ia]

2)Non ci sono evidenze conclusive che mostrino l’efficacia dei FANS nel trattare il dolore [livello di evidenza Ia]

3)La ricorrenza dei sintomi è frequente dopo terapia medica [livello di evidenza III]

II)CHIRURGICA

Può essere: CONSERVATIVA o DEMOLITIVA a seconda dell’età della paziente, del suo desiderio di prole e dello stadio della malattia (per esempio è da preferire la demolitiva in caso di pazienti non più desiderosi di prole in età preclimaterica con stadio III o IV).

N.b.: A proposito della terapia chirurgica osserviamo che:

1)l’ablazione delle lesioni endometriosiche riduce il dolore a 6 mesi rispetto alla sola laparoscopia diagnostica

2)Non ci sono evidenze sufficienti per poter affermare con certezza l’utilità della terapia ormonale pre- e post- operatoria

Pare tuttavia che il trattamento con DANAZOLO o GnRH nei 6 mesi successivi al trattamento chirurgico, riduca la sintomatologia algica e ritardi le recidive di 12 o 24 mesi rispetto ad un atteggiamento di sola osservazione.

ENDOMETRIOSI ed INFERTILITA’

Se nel III e IV stadio questa è legata ovviamente alla distorsione dell’anatomia pelvica legata alle cisti endometriosiche, alle aderenze e al danno tubarico invece, nel I e II stadio essa è probabilmente legata alla presenza nel fluido peritoneale un più elevato numero di macrofagi attivi (derivati dai monociti circolanti) capaci di produrre una proteina (Interleukina 1) che è il mediatore primario della risposta dell’ospite, risposta che porta alla sintesi di prostaglandine a livello degli impianti di endometrio ectopico. L’aumento delle prostaglandine produce alterazioni dei meccanismi ovulatori con alterata produzione ormonale (sindrome del follicolo luteinizzato ma non rotto [LUF] e quindi manca la messa in libertà dell’ovocita) ed induce anche un’alterata motilità tubarica ed uterina.

A proposito dell’efficacia della TERAPIA dell’endometriosi con finalità ripristino della FERTILITA’ osserviamo che:

1)La soppressione della funzione ovarica non è utile al ripristino della fertilità

2)L’abazione delle lesioni endometriosiche più l’adesiolisi è utile per migliorare la fertilità rispetto alla sola laparoscopia diagnostica

3)Il trattamento ormonale post-operatorio non ha effetto benefico sul tasso di gravidanza dopo

Prospettive terapeutiche future:

L’esigenza di nuove terapie nasce dal fatto che quelle attualmente presenti provocano sintomi da ipoestrogenismo

L’obiettivo è quello di colpire la crescita estrogeno-dipendente delle lesioni più selettivamente

I)INIBITORI DELL’AROMATASI (anastrozolo, letrozolo)

Potrebbero avere un ruolo soprattutto nella post-menopausa tuttavia non esistono ancora evidenze sufficienti per il loro utilizzo

Meccanismo d’azione: l’enzima P450 aromatasi è l’enzima chiave per la sintesi degli estrogeni, catalizzando la conversione dell’Androstenedione e del Testosterone in Estrone ed Estradiolo.

Sebbene nell’endometrio l’attività dell’aromatasi è appena misurabile, questo enzima è estremamente attivo nel tessuto endometriosico (attivato da prostaglandine infiammatorie) e ciò provoca una notevole produzione locale di estrogeno.

Gli inibitori dell’aromatasi colpiscono questo enzima e in tal modo fanno diminuire la sintesi locale di estrogeni e di conseguenza la crescita delle lesioni endometriosiche

Limite: tuttavia pare tale trattamento riduca anche la produzione degli estrogeni ovarici e quindi probabilmente va aggiunta una terapia di supporto per proteggere il tessuto osseo (alendronato, Ca, Vit D3, progestinici [noretisterone acetato], contraccettivi).

[N.b.: ricordiamo che: la produzione degli estrogeni avviene principalmente nei follicoli ovarici ed in particolare nel follicolo dominante. Una volta prodotti in parte si accumulano nel liquido follicolare, in parte vanno nella vena ovarica e da qui nella circolazione generale.

La sintesi degli estrogeni avviene in questo modo: sotto stimolo dell’LH le cellule della teca producono Androstenedione e Testosterone, che attraverso un processo di aromatizzazione svolto principalmente dalle cellule della granulosa producono gli estrogeni.

Gli estrogeni prodotti dall’ovaio sono: Estradiolo (E2), Estrone (E1). Invece, l’Estriolo (E3) viene prodotto attraverso un processo di aromatizzazione (fuori dall’ovaio), principalmente nel fegato, dell’E2 e dell’E1.

Anche il corpo luteo produce l’Estradiolo, probabilmente a livello delle cellule luteinizzate della teca interna.

L’attività biologica è differente: molto altra per l’estradiolo, di minor grado per l’estrone, molto debole l’estriolo.

II)SERMs (=Modulatori Selettivi del Recettore Estrogenico) (es.: TZE5323)

ci sono interessanti studi su modelli animali ma non ancora trial clinici su umani

Sono anti-estrogeni non steroidei che si legano ai recettori estrogenici (ERs) e possono agire sia come agonisti che come antagonisti estrogenici, a seconda del tessuto bersaglio

Il razionale del loro impiego nell’endometriosi risiede nel fatto che:

essi agiscono come antagonisti degli estrogeni a livello dell’endometrio ma come agonisti degli estrogeni a livello delle ossa e delle lipoproteine circolanti

III)SPRMs(=Modulatori Selettivi del Recettore del Progesterone) (per es.: J867, ecc..)

ci sono pochi dati che supportino il loro utilizzo

Essi agiscono come i SERMs, cioè si legano ai recettori per il progesterone e possono agire come agonisti o come antagonisti dell’attività progestogenica a seconda della sede, della quantità e della presenza o assenza del progesterone.

Hanno la capacità di inibire selettivamente la proliferazione endometriale in presenza di un ambiente estrogenino (come i progestinici, ma agendo con un meccanismo differente), senza inibire però la produzione ovarica degli estrogeni, permettendo, così, il trattamento delle lesioni endometriosiche senza avere gli effetti collaterali della deprivazione estrogenica sistemica.

IV)TERAPIA ANTI-ANGIOGENICA

Ci sono interessanti studi su modelli animali ma non ancora trial clinici su umani

Il meccanismo d’azione sarebbe quello di andare ad agire riducendo la neoangiogenesi caratteristica delle lesioni endometriosiche ed in questo modo portandolo a morte. Inoltre senza i propri vasi ematici le lesioni endometriosiche non sarebbero raggiunte dagli stimoli ormonali.